Református gyökereiről ritkábban esik szó, pedig a családfán lelkészt, földbirtokost, Szatmár vármegyei jegyzőt is találunk. A família apai ágának első ismert tagja, Szabó Mihály 1627-ben katonai szolgálataiért kapta a Gáborjáni előnevet és a nemességet Gyulafehérváron Bethlen Gábor fejedelemtől. Apai nagyapja, gáborjáni (még kis kezdőbetűvel) Szabó Lőrinc tábori lelkész volt Kossuth Lajos seregében. Neki és feleségének, Baráth Teréziának tíz gyermeke született, közülük hatan érték meg a felnőttkort. A legidősebb, Kálmán fertőző betegség miatt veszítette el hallását még gyermekként. Nyomdász lett, gyalogosan zarándokolt Kossuthhoz Turinba. Az ő fia Gáborjáni Szabó Kálmán festőművész, egyetemi tanár. A másik nagybácsi: Gáborjáni Szabó Mihály tiszabecsi lelkipásztor és tanító, majd esperes. Az ifjú Szabó Lőrinc legemlékezetesebb nyári vakációit nála töltötte. A költő apja Szabó Lőrinc mozdonyvezető volt. Korán abbahagyta tanulmányait. Fiatalon nősült, a lengyel származású Panyiczky Ilonát vette feleségül. Négy gyermekük született. Zoltán (1898–1964), aki mérnökként a Magyar Államvasutaknál dolgozott, a második gyermek a későbbi költő, őt pedig két lány követte: Rózsa (1905), aki tíz hónapos korában hunyt el fertőző betegség miatt, Hajnalka (1910–1936) pedig hosszas betegeskedés után tébécében halt meg.

A család 1908-ban költözött Debrecenbe; Lőrinc 1918-ig a Református Főgimnázium diákja volt. Szinte „ragadtak rá a nyelvek”, bátyja révén már az iskolakezdés idején tudta az egész éves anyagot latinból. Görögöt, németet, franciát is tanult a középiskolában, és elkezdett Szophoklészt, Heinét, Baudelaire-t fordítani. 1919-ben beiratkozott a Műegyetem gépészmérnöki karára, mert testvére, Zoltán is ott tanult, később a bölcsészkar magyar–német–latin szakára jelentkezett. Babits Mihály tanítványa lett, aki tanársegédi feladatokkal is megbízta, tanulmányait mégsem fejezte be. Két évig lakott Babitsnál, ekkor tanult meg angolul. Kettejük barátságát a folyamatos hullámzás jellemezte. Ebben nem csekély része volt Tanner Ilonának, aki eredetileg Szabó Lőrinc menyasszonya volt, mégis Babitshoz ment feleségül. A kettejük közötti kiengesztelődés jelének tekinthetjük, hogy a Babits által irányított Baumgarten Alapítvány háromszor is Szabónak ítélte a rendkívül nagy presztízsű, azonos nevű díjat.

Egyetemi tanulmányainak megszakítása után – apja tiltása ellenére –megházasodott, 1921 szilveszterén feleségül vette Mikes Klárát. Az Est című napilap stílusszerkesztőjeként kapott munkát, később a Pesti Napló, majd a Magyarország kötelékében dolgozott. Első verseskötete 1922-ben jelent meg Föld, erdő, Isten címmel. Ezt egy évvel később a Kalibán, 25-ben a Fény, fény, fény, 26-ban A Sátán műremekei követte. A ’20-as évek verstermése az expresszionizmus jegyében született, műveiben a lázadás és a pesszimizmus kapott hangot. Első kötetében a szabadversek az ókort és a jelent együttesen fejezik ki. Római alakok, a természet panteizmusba hajló tisztelete, a názáreti tanítványok vallomásai szervesülnek a költő mindennapjainak élményeivel. 1927-ben Pandora címmel művészeti és kritikai folyóiratot indított és szerkesztett, a folyóirat anyagi nehézségek miatt azonban csak fél évig élt.

Az 1932-ben megjelenő Te meg a világ már új gondolatokat hordoz: a keleti filozófiák és Schopenhauer bölcselete nyomán a világ a képzelet játékaként jelenik meg. A ’30-as években közreadott költemények társadalombírálata mellett a semmivel való viaskodás félelme jelenik meg. Makacs és következetes igazságkeresése éppen az igazság létezését vonja kétségbe. Verseiben azt tudatosítja, hogy az ember nem érheti el a teljességet, Istenhez vágyódását a sivár tények felismerése miatt ábrázolja reménytelennek. Ebben az időszakban került közel a népi írók mozgalmához és kötött életre szóló barátságot Illyés Gyulával.

Költői egyénisége a Te meg a világban (1932) mutatkozott meg, a világgal való reménytelen harcát az eszmékből való kiábrándulás, a kétely követte. Újságírói munkája mellett sokat fordított angolból, főleg Shakespeare-műveket, továbbá franciából Babitscsal és Tóth Árpáddal Baudelaire kötetét, A romlás virágait, önállóan Verlaine válogatott verseit, Villon Nagy Testamentumát, Moliére Nők iskolája című színművét. Pályája folyamán öt Shakespeare-drámát fordított: Athéni Timon, Ahogy tetszik, Macbeth, Troilus és Cressida, Vízkereszt vagy amit akartok.

A Különbéke című kötet 1936-ban látott napvilágot, benne számos keleti témájú költemény (Tao Te King; Dsuang Dszi álma), és a sokak által ma is kedvelt Lóci-versek olvashatók. Az 1938-as Harc az ünnepért és az 1943-ban kiadott Régen és most után a Tücsökzene. Rajzok egy élet tájairól ciklusa nyitott új korszakot 1947-ben. A háromszázhetven vers visszaemlékezések, jelenetek, felidézett események és helyszínek sora, amelyek mögött a megnyugvás, a természettel való összeolvadás vágya rejtőzik. 1938-ban Horthy Miklós és Teleki Pál sajtókíséretében két ízben is a hitleri Németországba utazott tudósítóként.

Miközben költői munkássága egyre több sikert hozott, magánélete tragikusan zűrzavarossá vált. Még 1924-ben kezdődött titkos viszonya felesége barátnőjével, Vékesné Korzáti Erzsébettel. Házasságtörése nem maradt titokban, Mikes Klára háromszor kísérelt meg öngyilkosságot emiatt, ám férje nem szakította meg a kapcsolatot. A huszonöt éven át tartó tragikus szerelemnek Korzáti Erzsébet öngyilkossága vetett véget. Az 1957-ben kiadott A huszonhatodik év. Lírai rekviem százhúsz szonettben című kötet a gyász hangját szólaltatja meg. Mivel 1942-ben részt vett a náci kultúrnyilvánosság fontos eseményén, a weimari költőnapon, 1945 után vizsgálati fogságba került, és évekre az irodalmi élet perifériájára szorult. Ennek a kényszerű szilenciumnak eredménye fordításainak jelentős hányada.

A gimnáziumi évek után eltávolodott az egyháztól, verseiben azonban helyenként felvillan valami mindabból, ami a lelkész rokonnal folytatott beszélgetésekből, a gimnáziumi hittanórákból lelke mélyén rejtve megmaradt. A fürdőszobában énekelt zsoltárok (Reggeli ének), Mihály bácsi, akinek emlékétől „az egész biblia / mosolyogni kezd…” (A tiszabecsi tiszteletes). Megjelenik kettejük vitája, amelyet Isten létéről, megismerhetőségéről és törvényéről folytattak (Isten). A kételkedését is elfogadó, a kutatásra és érdektől mentes cselekvésre biztató lelkész alakja többször is felbukkan az egymást követő kötetekben. A Testvérsiratók öt szakasza a valdens gályarabok szenvedéseit beszéli el, akiket a Pelvoux-hegység barlangjainál ejtettek foglyul. Az eretnek tragédiája egy templomos lovag utolsó óráiról szól, akit máglyahalára ítéltek, mert nem akart többé vért ontani Krisztus nevében. Egy-egy versében a költő lelkiismeretének hangja is megszólal, annak biztos tudása, hogy „…én mindenkinél / nagyobb ellenségem vagyok” (Könyörgés a megváltásért), s a csoda megtapasztalása: „…két kezével egyszerre tart az isten / s ha azt hiszem, hogy rosszabb keze büntet, / jobbja emel, és fölragyog az ünnep” (Harc az ünnepért). Házastársi hűtlenségének lelepleződése után anyjához menekült, nála keresett megnyugvást (Megint anyámnál), ezért is kapcsolódik az idős asszonyhoz versében a zsoltár: „Mert asszony vagy, akiben nem csalódunk, / mert benned bíztam eleitől fogva…” A gályarabok szobra azonban másféle reménységet is megszólaltat: „…mert hiszek benned, jóság, türelem, / hiszek benned, isteni értelem, – / hiszek benned, szabadság, szeretet, / s hiszem, hogy győztök, tiszta fegyverek.” Az 1946 őszén keletkezett Az Árny keze egy ózdi bibliaóra emlékét idézi, ahogyan a töviskoronás Jézus alakját maga elé képzeli: „…mint testvérére néz reám, / mint gyermekére, látja, tudja, hogy / szívem szakad, oly egyedűl vagyok, / s kell a hit, a közösség, szeretet. / S kezét nyujtja. Mert beesteledett.”

Utolsó rádióinterjúját Tóbiás Áronnak adta, ebben szülővárosára, Miskolcra emlékezett. Zárómondata az angyalok szavát idéző üzenet: „Békesség a földön a jóakaratú embereknek.” 1957. október 3-án hunyt el Budapesten, temetésén Joó Sándor Jób szavaival (19,25–26) búcsúztatta: „Mert én tudom, hogy az én megváltóm él, és utoljára megáll a por fölött, és ha ez a bőröm szertefoszlik is, testem nélkül is meglátom az Istent.”